概述

   由于無菌工藝對技術(shù)依賴性高并且對患者可能造成潛在的危害，無菌藥物的生產(chǎn)工藝一直是藥物生產(chǎn)過程中關(guān)鍵的工藝步驟，無菌生產(chǎn)過程工藝核查由各國藥監(jiān)部門分別執(zhí)行，如美國FDA，WHO和EMA都要求對無菌工藝進(jìn)行核查，因此知曉各個國家對“藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范”（GMP）的規(guī)范條款以及條款適用情形對藥企來說是十分必要的。 

值得一提的是，大多數(shù)GMP規(guī)范條款僅描述了需要完成哪些工作項目，卻沒有敘述應(yīng)該如何完成這些工作。因此這就需要企業(yè)建立起一套嚴(yán)謹(jǐn)審慎的系統(tǒng)方法來保證工藝符合GMP的規(guī)范要求。 

本文對無菌藥物相關(guān)的規(guī)范性指導(dǎo)原則和GMP基本的要求進(jìn)行了概要性介紹，著重介紹工藝方面的規(guī)范要求。

生產(chǎn)工藝是產(chǎn)品質(zhì)量保證的基礎(chǔ)，與產(chǎn)品的質(zhì)量控制同樣非常重要。生產(chǎn)工藝規(guī)程必須事先確定且經(jīng)過驗證，生產(chǎn)過程必須嚴(yán)格執(zhí)行經(jīng)過驗證的操作方法。無菌工藝操作要求人員間緊密配合協(xié)作，溝通交流，以及具備相應(yīng)的設(shè)備體系，潔凈室和相關(guān)設(shè)施，無菌組件。

本文列出了不同國家藥監(jiān)部門對廠房，實驗室等級標(biāo)準(zhǔn)，區(qū)域等級標(biāo)準(zhǔn)，設(shè)備，人員，工藝和滅菌的要求（主要以WHO指導(dǎo)原則為主介紹，與其他地區(qū)指導(dǎo)原則對比的異同）

在設(shè)計和生產(chǎn)藥物制劑工藝過程中，我們應(yīng)該加強(qiáng)引入風(fēng)險管理定義（ICH Q9）和現(xiàn)代制藥質(zhì)量體系（ICH Q10）的理念。無菌藥物應(yīng)該在潔凈區(qū)域生產(chǎn)，根據(jù)工藝步驟我們可以將無菌制劑分為以下兩類：

1. 終端滅菌的產(chǎn)品

2. 部分或者全部步驟實施無菌生產(chǎn)的產(chǎn)品

無菌制劑的生產(chǎn)

為了減少細(xì)微?；蛘?/span>微生物污染給產(chǎn)品質(zhì)量造成的潛在風(fēng)險，無菌制劑每一步的生產(chǎn)操作環(huán)境必須具備規(guī)定水平的潔凈度。 

在產(chǎn)品的生產(chǎn)過程中，推薦使用單獨(dú)的設(shè)備生產(chǎn)含活性微生物或者不含活性微生物的產(chǎn)品，除非產(chǎn)品含特定的滅活微生物、去活化/容器已經(jīng)被充分的證明或者驗證的情況除外。除此以外，在滅菌前的工藝過程也需要盡可能降低生物負(fù)荷。

WHO指導(dǎo)原則建議應(yīng)該盡量縮短各個工序步驟之間的時間間隔，并且對間隔時間進(jìn)行驗證，例如，設(shè)備清潔和滅菌的間隔，設(shè)備滅菌和成型的間隔，成型和產(chǎn)品滅菌的間隔。除此以外，指導(dǎo)原則強(qiáng)調(diào)了隔離器技術(shù)（Isolator technology）和吹填封技術(shù)（blow-fill-seal technologies）的優(yōu)勢以及實施過程中的注意事項。隔離器和袖管或手套系統(tǒng)應(yīng)該進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測，以及依照特定頻率進(jìn)行泄漏測試是歐盟GMP和WHO重點(diǎn)關(guān)注內(nèi)容。

環(huán)境監(jiān)測計劃是實驗室控制的重要環(huán)節(jié)之一。監(jiān)測計劃應(yīng)涵蓋全部的生產(chǎn)班次，以及空氣，地面，墻面和設(shè)備表面，尤其與產(chǎn)品，容器和包材直接接觸的表面。

滅菌

通常來說，各個國家藥監(jiān)部門可以接受不同的滅菌方法，例如熱滅菌，過濾除菌法，輻射滅菌法，環(huán)氧乙烷(EtO)滅菌；但是熱滅菌法是首選使用的滅菌方法。各種負(fù)荷類型和負(fù)荷模式都需要經(jīng)過驗證。應(yīng)該使用生物指示劑作為附加的滅菌監(jiān)測方法，例如高壓滅菌指示帶和具有顏色變化的輻射指示片，都可以清晰的識別出物體處于的滅菌狀態(tài)。

無菌藥物應(yīng)盡可能的選終端滅菌的方法，盡可能在最終容器中采用熱滅菌方式進(jìn)行。如果由于制劑的穩(wěn)定性原因或者包裝材料相容性的因素使產(chǎn)品不能采用最終容器熱滅菌的方式，那么可以考慮采用過濾除菌的方法。由于無菌等級的濾膜無法完全去除病毒和支原體，這種情形下可以考慮采用一定程度的熱滅菌方式作為過濾除菌的補(bǔ)充。

指導(dǎo)原則還建議在灌裝前接近灌裝點(diǎn)的位置采用另一新的無菌級別的濾膜進(jìn)行二次過濾。濾膜的最大使用時間需要經(jīng)過驗證。濾膜的完整性測試也在指導(dǎo)原則中有所規(guī)定，濾膜纖維應(yīng)該不脫落，并且濾膜的吸收或浸出過程應(yīng)該不會影響產(chǎn)品組成成分。 

FDA指導(dǎo)原則要求無菌測定方法應(yīng)該是準(zhǔn)確且可重復(fù)的；EU，GMP和WHO要求無菌制劑的測定方法應(yīng)該是保證產(chǎn)品無菌的一系列質(zhì)量控制的最終環(huán)節(jié)。測定應(yīng)該使用的待測的產(chǎn)品進(jìn)行驗證。

人員

指導(dǎo)原則建議潔凈區(qū)內(nèi)的人員應(yīng)該盡可能減少。在潔凈區(qū)工作的人員，包括清潔工和設(shè)備維修工都應(yīng)該接受培訓(xùn)，掌握生產(chǎn)（無菌技術(shù)），潔凈室行為規(guī)范，人員衛(wèi)生，穿著隔離服和微生物方面的基礎(chǔ)知識。為了減少交叉污染，潔凈室應(yīng)雇傭稱職人員，否則需要執(zhí)行極其嚴(yán)格的清潔流程操作。